Апластическая анемия

Симптомы апластической анемии

Классические симптомы апластической анемии вписываются в следующие синдромы:

• анемический;
• геморрагический;
• токсико-инфекционный.

Анемический синдром проявляется:

• смешанной одышкой, возникающей при умеренной и незначительной физической нагрузке;
• повышенной утомляемостью;
• потемнением и мушками перед глазами;
• головокружением;
• тошнотой;
• тахикардией и аритмиями;
• появлением систолических анемических сердечных шумов и др.

Геморрагический синдром проявляется:

• медленной остановкой кровотечений;
• частыми носовыми кровотечениями;
• обильными месячными;
• кожными кровоподтеками;
• тромбоцитопенической пурпурой;
• кровоточивостью десен;
• легко образующимися синяками и др.

Токсико-инфекционный синдром проявляется:

• слабым иммунным статусом организма;
• тяжелым течением легких вирусных заболеваний;
• медленным заживлением ран;
• нагноением царапин и др.

Анемия Фанкони

До 80% больных рождаются со следующими телесными аномалиями:

• Со стороны мышечно-костной системы — добавочные, отсутствующие или сращенные пальцы, недоразвитие или отсутствие лопаток, незаращение твердого неба (волчья пасть, заячья губа), отсутствие ушных раковин, деформация хрящей носа, добавочные позвонки, сколиоз и др.
• Со стороны нервной системы — микроэнцефалия или анэнцефалия, макроцефалия, спинномозговые грыжи, слепота, глухота, миастения, парапарезы и тетрапарезы, умственная отсталость.
• Со стороны мочеполовой системы — недоразвитие или отсутствие почек, добавочные почки, почечный поликистоз, S-образная почка, подковообразная почка (сращение одного из полюсов) эктопия мочеточников, экстрофия (выворот) мочевого пузыря, агенезия (отсутствие развития) матки, двурогая матка, полное заращение девственной плевы, анорхия (отсутствие яичек), агенезия уретры и пениса и др.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы — незаращение овального отверстия и межпредсердной перегородки, открытый баталов проток, стенозы аорты на различных уровнях, инверсия магистральных сосудов сердца и др.
• Со стороны пищеварительной системы — стенозы и аневризмы кишечника, дивертикулез, атрезия кишечника (слепо заканчивающийся кишечник), бронхопищеводные свищи на различных уровнях.

кожа

Симптомы

Все симптомы апластической анемии объединяются в 3 основных группы синдромов: анемический синдром, геморрагический синдром, синдром инфекционных осложнений.

Анемический синдром характеризуется:

• выраженной общей слабостью;
• быстрой утомляемостью;
• непереносимостью привычных физических нагрузок;
• одышкой и тахикардией при умеренных нагрузках, в тяжелых случаях – в покое, при перемене положения тела;
• головными болями, головокружением, эпизодами обморока;
• шумом, звоном в ушах;
• чувством «несвежей головы»;
• мельканием «мушек», пятен, цветных полос перед глазами;
• болями колющего характера в области сердца;
• снижением концентрации;
• нарушением режима «сон – бодрствование» (сонливость днем, бессонница ночью).

Объективно при обследовании пациентов устанавливаются бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, приглушенность тонов сердца, учащение пульса, снижение артериального давления.

Выделяют два пика заболеваемости: в 10–25 лет и после 60 лет. Чаще болеют женщины.

Геморрагический синдром проявляется:

• гематомами (синяками) разного размера и точечными кровоизлияниями, возникающими на коже и слизистых оболочках после незначительного воздействия или спонтанно, без причин;
• кровоточивостью десен;
• кровотечением из носа;
• у женщин – маточными межменструальными кровотечениями, длительными обильными менструациями;
• розовым окрашиванием мочи;
• определением следов крови в испражнениях;
• возможными массивными желудочно-кишечными кровотечениями;
• кровоизлияниями в склеру и глазное дно;
• кровоизлияниями в головной мозг и его оболочки;
• легочными кровотечениями.

Объективное подтверждение геморрагического синдрома – точечные кровоизлияния и кровоподтеки на коже и слизистых, множественные гематомы на разных стадиях (от пурпурно-фиолетовых до желтых).

Инфекционные осложнения представлены развивающимися пневмониями, пиелонефритами, фурункулезами, постинъекционными абсцессами или инфильтратами, в тяжелых случаях – сепсисом. 

Признаки апластической анемии у детей

В детском возрасте чаще наблюдается врожденная патология, передаваемая от родителей либо приобретенная в период внутриутробного развития. Некоторые признаки такой патологии можно определить даже у новорожденного, другие могут проявиться только через несколько лет. К числу тяжелых симптомов анемии у новорожденных относятся:

• аномалии строения лица (треугольное лицо, маленькие глаза, курносый нос и др.);
• аномалии конечностей (отсутствие большого пальца на руках, отсутствие лучевой кости, шестипалость и др.);
• низкорослость;
• особенности пигментации кожи – это скопления множественных пятен светло-коричневого цвета;
• аномалии внутренних органов, чаще мочеполовой системы;
• деформация и разрушение ногтей;
• отставание в умственном развитии;

Апластическая анемия у детей старше 1 года первоначально определяется по внешнему виду, поведению. Больные дети отличаются от сверстников бледностью кожных покровов и слизистых оболочек, у них наблюдается увеличение размеров лимфатических узлов, случаются частые кровотечения из носа, десен, по утрам появляется кровь в моче. Их поведение характеризуется частой сменой настроения, раздражительностью, они быстро утомляются, теряют аппетит.

Что такое Апластическая анемия —

Под апластической анемией понимают группу патологических состояний, при которых наряду с панцитопенией обнаруживается снижение кроветворения в костном мозге и отсутствуют признаки гемобластоза. Апластическая анемия является скорее самостоятельной формой, а не синдромом. Из группы апластических анемий четко выделяется конституциональная анемия Фанкони. Среди большинства приобретенных апластических анемий выделяют формы с достаточно хорошо выученной этиологией. К таким относят апластические анемии, спровоцированные воздействием ионизирующей радиации либо вызванные приемом чрезмерно больших доз цитостатиков.

Особая группа апластических анемий возникает после острого вирусного гепатита. Описываются апластические анемии после приема лекарств, которые у большинства людей никаких изменений крови не вызывают. К таким препаратам относятся хлорамфеникол (левомицетин), фенилбутазон (бутадион), соединения золота, толбутамид (бутамид), сульфаметоксипиридазин (сульфапиридазин, кинекс), мепробамат (мепротан, андаксин   триметадион (триметин), карбутамид (букарбан), хлорпромазин (аминазин).

Смертельная апластическая анемия бывает в 10 раз чаще у лиц, которые принимали левомицетин. Наиболее часто встречаются идиопатические формы апластических анемий, где при самом тщательном обследовании больного не удается выяснить причину болезни.

Апластическая анемия – механизм развития

В настоящее время существует три теории, объясняющих механизм развития апластической анемии. Каждая из них получила подтверждение в ходе исследований.

Внимание. В некоторых случаях ни одна из имеющихся теорий не может объяснить возникновение заболевания

При таком варианте используют название «идиопатическая апластическая анемия».

Поэтому официально теории приняты, но изучение механизмов возникновения апластической анемии продолжается.

Теории патогенеза (возникновения) апластической анемии:

• аутоиммунная;
• стромальная;
• преждевременный апоптоз.

Аутоиммунная теория

Справочно. В аутоиммунной теории за основу берется развитие иммунного ответа к клеткам костного мозга.

Возникла она в результате исследования материала биоптата костного мозга после развития апластической анемии.

В большом количестве случаев ученые увидели присутствие клеточного иммунитета (моноциты, Т-киллеры), а также факторов воспаления – фактор некроза опухолей, интенферон альфа и гамма.

После более детального изучения стало понятно, что скапливаются они из-за генной мутации. В результате нарушения работы гена PIG-A возникает дефицит специального гликопротеина, который необходим для того, чтобы снижать активность системы комплемента, входящей в состав иммунной системы.

В результате этой поломки защита собственных клеток костного мозга слабеет, они начинают восприниматься, как чужеродные и развивается аутоиммунная реакция. В зависимости от количества поврежденных клеток степень выраженности симптомов разнится.

Важно. Чем больше вовлечено ткани, тем более агрессивная анемия наблюдается у пациента.

Стромальная теория

  Нормальное функционирование механизма кроветворения во многом зависит от стромы, то есть специального соединительнотканного основания, в котором находятся клетки костного мозга.

Строма отвечает за выработку специальных веществ (интерлейкины и факторы стволовых клеток), которые необходимы для направления недифференцированных молодых клеток по пути образования эритроцитов, тромбоцитов или лейкоцитов.

Стимулируется эта выработка эритропоэтином.

В случае нарушения выделения факторов роста на уровне стромы возникают низкодифференцированные клетки, которые не могут выполнять свои функции. Они не достигают дифференцировки, достаточной для определения в крови при анализе.

Справочно. Подтверждается данная теория при биопсии костного мозга – определяются предшественники клеток в большом количестве. А также определяется повышенный уровень эритропоэтина в крови. Такие изменения характерны не более чем для 20% случаев.

Теория преждевременного апоптоза

Термином апоптоз в медицине обозначают естественный процесс гибели клетки, когда она в полном объеме выполнила свою функцию. Происходит это во всех тканях организма. После определенного времени клетки подвергаются мутации, начинают восприниматься организмом, как старые, и удаляются.

В норме процесс представляет собой защитный механизм, который способствует обновлению тканей. Мутировавшие клетки могут переродиться в опухолевый процесс, и функция апоптоза – не допустить этого. Однако, если этот процесс начинает происходить раньше времени, возможно чрезмерное удаление клеток ткани. При недостаточном синтезе новых клеток этот процесс приводит к нарушению функции.

Справочно. Причиной слишком раннего удаления здоровых и молодых клеток является мутация гена, отвечающего за выработку протеина Р-450.

Изучение механизмов развития апластической анемии до сих пор является зоной научных интересов исследователей всего мира. Однако это может внести вклад в лечение заболевания в будущем, но никак не сказывается на современных пациентах.

Дело в том, что на сегодняшний момент самым эффективным методом лечения апластической анемии остается пересадка костного мозга. Для замедления процесса используют стероидные гормоны.

Внимание. Ни один из методов лечения не учитывает патогенез процесса.

Апластическая анемия: прогноз

Прогноз для жизни, трудоспособности и состояния здоровья пациентов с признаками апластической анемии напрямую зависит от степени тяжести заболевания и глубины снижения уровня жизненно важных клеток кроветворения.

• К сожалению, по сей день, мировая статистика показывает неутешительные данные в отношении показателя смертности от апластической анемии, независимо от того, насколько прогрессивно развивается фармацевтическая отрасль в отношении лечения болезней крови. Высокая смертность наблюдается среди пациентов с тяжелой формой панцитопении и в большей степени причиной смерти является генерализованная форма сепсиса, как конечная стадия лейкоцитопении.
• Значительно улучшились прогнозы после начала применения радикальных методов лечения (трансплантация стволовых клеток костного мозга, использование иммунодепрессантов). В 50-90% случаев применение этих способов лечения можно добиться полного выздоровления пациента.

Применение Антитимоцитарного и Антилимфоцитарного иммуноглобулинов в сочетании с терапией Циклоспорином позволяют лишь в 60-70% случаев добиться ремиссии заболевания.

Лечение

Если известен фактор, вызывающий анемию – излучение, химические вещества, лекарства, – рекомендуется его устранить. Лечение зависит от тяжести заболевания. Терапия тяжелой и очень тяжелой аплазии кроветворной системы не отличается.

При легкой форме аплазии рекомендуется выжидательная терапия: пациент должен регулярно посещать врача и проходить плановые обследования. Ожидаемая продолжительность жизни этих пациентов не уменьшается даже при отсутствии лечения.

Болезнь была смертельной в XX веке. Сегодня аплазию можно вылечить трансплантацией стволовых клеток. Если донора нет, иммунодепрессанты могут остановить разрушение костного мозга.

При тяжелой и очень тяжелой аплазии костного мозга назначают следующие терапевтические меры:

• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
• Иммунодепрессивная терапия.
• Поддерживающая терапия.

Если имеется донор в семье (например, братья и сестры), пересадку костного мозга следует выполнить как можно скорее. Длительное ожидание перед трансплантацией и большое количество переливаний крови могут ухудшить исходное состояние пациента. Если не найдено подходящего донора, назначается иммунодепрессивная терапия. Предварительное планирование лечения в специализированном центре абсолютно необходимо при аплазии костного мозга.

При аллогенной трансплантации пациент получает стволовые клетки крови от другого человека. Предшественники клеток крови могут принадлежать родственнику или незнакомцу. Аллогенная пересадка незнакомого донора связана с относительно более высокими рисками из-за низкой совместимости тканей.

Иммуносупрессивная терапия

Иммуносупрессивное лечение проводится, если нельзя провести трансплантацию

Если подходящий донор не найден, рекомендуется проведение иммуносупрессивной терапии. В этом случае комбинация нескольких препаратов подавляет дефектную иммунную реакцию, которая привела к уменьшению кроветворных клеток в костном мозге.

В последние годы назначают комбинацию антитимоцитарного глобулина и циклоспорина. В течение первых 4 дней стационарного лечения антитимоцитарный глобулин вводят через вену. Кроме того, пациенты получают в течение 4 недель глюкокортикоидное средство. Как только у пациента улучшается самочувствие и показатели крови, его можно отпустить домой и давать лекарства в виде таблетки или жидкости.

После иммунодепрессивной терапии у около 30% пациентов возникает рецидив болезни. У около 20% пациентов развивается острый миелоидный лейкоз или пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Если в первые 3-6 месяцев после введения препаратов не наблюдается заметного улучшения состава крови или после успешной терапии апластическая анемия снова рецидивирует, необходима трансплантация стволовых клеток. Повторная иммуносупрессивная терапия, как правило, не проводится.

Поддерживающая терапия

В зависимости от типа лечения (трансплантация костного мозга или применение иммунодепрессивных препаратов) требуется использовать различные поддерживающие меры, которые помогают бороться с побочными эффектами или осложнениями болезни. Иногда назначают симптоматические средства для уменьшения усталости.

Причины развития

Многих интересует вопрос, что такое апластическая анемия и почему она появляется? К сожалению, современная медицина не может назвать очевидные причины развития апластической анемии у человека. Но известно, что болезнь бывает приобретённая и наследственная.

Существует теория, что развитие патологии связано с особенностями функционирования организма каждого индивида. Тем не менее отмечаются некоторые факторы, которые могут спровоцировать появление болезни. В частности, самым ясным из факторов является воздействие на человека ионизирующей радиации, которая подавляет функции костного мозга и приводит к снижению выработки им эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Также к предрасполагающим факторам можно отнести следующие:

• плохая экологическая ситуация в регионе;
• регулярные контакты человека с вредными химическими веществами;
• некоторые инфекционные патологии, в частности, гепатит, цитомегаловирусная инфекция;
• проблемы с костным мозгом;
• приём некоторых медикаментов, в том числе обычных жаропонижающих и обезболивающих средств типа аспирина;
• частый приём антибиотиков, особенно левомицетина.

Обнаружено, что болезнь наблюдают у пациентов с чрезмерной тягой к алкоголю. Не последнюю роль в развитии болезни играет и генетическая предрасположенность. Апластическая анемия у детей часто развивается вследствие наследственных патологий, в том числе этом может быть анемия Фанкони. Необходимо отметить, что зачастую у детей диагностируется идиопатическая апластическая анемия – то есть патология с неясной этиологией.

Что касается такой патологии, как гипопластическая апластическая анемия – то это ещё более тяжёлая патология, вызывающая серьёзные нарушения в работе всех внутренних органов и приводящая к нарушению работоспособности систем организма.

Также следует сказать, что апластическая анемия бывает трёх форм тяжести:

• очень тяжелая (тромбоцитов менее 20,0х109/л; гранулоцитов менее 0,2х109/л)
• тяжелая (тромбоцитов менее 20,0х109/л; гранулоцитов менее 0,5х109/л), по данным трепанобиопсии – низкая клеточность костного мозга (менее 30% от нормы)
• умеренная (тромбоцитов более 20,0х109/л; гранулоцитов более 0,5х109/л)

Апластическую анемию, протекающую с избирательным угнетением эритропоэза, называют парциальной красноклеточной аплазией.

Причинные факторы

Приобретенную форму апластической и гипопластической анемии считают полифакторной (полиэтиологичной) болезнью, вызванной многими причинами (экзогенными и эндогенными факторами). Это значит, что она могла возникнуть в силу любых обстоятельств, которые оказались для костного мозга неблагоприятными.

Экзогенные факторы:

• Любой инфекционный агент, начиная с детских инфекций и заканчивая теми, которые постоянно живут в человеке или окружают его даже от случая к случаю. Возбудители кори и краснухи, ветрянки, туберкулеза, скарлатины, эпидемического паротита, называемого в народе «свинкой», стафилококковая инфекция, вирус Эпштейн-Барра, гепатита, гриппа, герпеса, который носит около 90% населения земного шара, цитомегаловирус, парвовирус В₁₉ – все эти инфекции являются потенциальными провокаторами запуска патологического процесса в костном мозге;
• Вакцинация, воздействие аллергенов и токсинов, случайно попавших в организм;
• Медикаментозные средства периодически или постоянно принимаемые пациентом для лечения хронических заболеваний (препараты золота, многие антибиотики, ненаркотические обезболивающие, в том числе, производные ацетилсалициловой кислоты, противотуберкулезные средства психотропные и успокаивающие лекарства, противоопухолевые препараты – цитостатики и многие другие);
• Химические вещества, используемые в производстве, сельском хозяйстве и выделяемые транспортом (легкие (бензин) и ароматические (бензол) углеводороды, инсекти- и пестициды, пары ртути и азотной кислоты, свинец и пр.);
• Ионизирующее излучение, которое нарушает пролиферацию и созревание клеток в КМ причем, частота заболеваемости коррелирует с полученной дозой облучения;
• В иных случаях – постоянная работа с вибрирующими приборами, в зоне высоких частот и при искусственном освещении;
• Тяжелые физические травмы (особенно, ЧМТ);
• Психотравмирующие ситуации (постоянные, характеризуемые как хронический стресс).

Эндогенные причины:

• Нарушение функции отдельных эндокринных желез («щитовидки», яичников, тимуса);
• Иммунопатологические процессы, затрагивающие соединительную ткань (системная красная волчанка – СКВ, синдром Шегрена, ревматоидный артрит);
• Иногда – беременность (правда, после родов обычно признаки болезни исчезают).

Кроме этого, уже имеются сведения о формировании костномозговой аплазии при грибковых поражениях и глистных инвазиях.

Апластическая анемия – причины

Выделить единственную причину невозможно, так как вызвать апластическую анемию могут различные факторы. Они разительно отличаются друг от друга, но могут приводить к одинаково тяжелым последствиям.

Справочно. Выделяют два основных типа заболевания – врожденный и приобретенный. В первом случае ребенок первоначально содержит генную мутацию, которая приводит к нарушению кроветворной функции. Во втором варианте нарушение выработки клеток крови происходят под влиянием внутренних (эндогенных) или внешних (экзогенных) факторов.

Клиническая картина этих вариантов отличается. Во-первых, врожденные формы часто проявляются на ранних сроках жизни. Во-вторых, они могут сочетаться с аномалиями развития различных органов.

Внимание. В зависимости от вида хромосомной мутации, может наблюдаться снижение производства лишь одного вида кровяных клеток.. При манифестации во взрослом возрасте первыми симптомами могут быть общее недомогание и головокружение, которые являются неспецифичным и возникают при многих заболеваниях

Скорость прогрессирования апластической анемии зависит от выраженности нарушения кроветворной функции

При манифестации во взрослом возрасте первыми симптомами могут быть общее недомогание и головокружение, которые являются неспецифичным и возникают при многих заболеваниях. Скорость прогрессирования апластической анемии зависит от выраженности нарушения кроветворной функции.

Апластическая анемия у детей (врожденная)

Врожденные формы включают в себя следующие варианты: 

• Синдром Даймонда-Блекфена. При данной патологии происходит нарушение на уровне клеток-предшественников эритроцитов. Фенотипическим симптомом является бледная кожа. Увеличение печени и селезенки не характерно, но может развиваться с течением времени. 
• Анемия Фанкони. Наследственное заболевание, которое проявляется на пятом десятке жизни. Возникает острый лейкоз и апластическая анемия. Для данной генной мутации характерны аномалии развития, которые проявляются уже на ранних сроках жизни. В основном это аномалии костной системы (низкий рост, маленький череп, недоразвитие первого пальца верхних конечностей, лучевой кости, тяжелая дисплазия бедра, дополнительное ребро) и неврологический дефицит (аномалии глазных яблок, косоглазие, птоз, нарушение слуха, умственные нарушения развития). 
• Синдром Эстрена-Дамешека. Помимо нарушения кроветворения для данных детей характерна определенная внешность – светлые волосы, широко расставленные глаза, курносый нос. Апластическую анемию в этом варианте сопровождает увеличение печени и селезенки.

Приобретенная апластическая анемия

Приобретенные формы различают по факторам, которые вызывают апластическую анемию.

• Внешние (экзогенные) факторы:
  • Медикаментозное влияние – прием сульфаниламидов, антибактериальных средств (тетрациклин, левомицитин, стрептомицин), средств для лечения туберкулеза (изониазид, ПАСК), анальгина, цитостатиков.
  • Воздействие химических агентов – наиболее опасны нефтепродукты, бензольные производные, ртуть.
  • Радиоактивное воздействие.
  • Инфекции. Наиболее опасными являются вирус, вызывающий гепатит С, цитомегаловирус, герпес-вирус. Чаще всего они оказывают выраженное повреждающее действие лишь при активно перенесенном заболевании.
• Внутренние (эндогенные) факторы:
  • Аутоиммунное поражение костного мозга. Чаще наблюдается в пожилом возрасте.
  • Эндокринное влияние. Выявлена связь с нарушением функции щитовидной железы, и с заболеваниями яичников у женщин.

Внимание. Данное разделение условное, так как даже экзогенные факторы могут влиять на костный мозг опосредованно через запуск аутоиммунной агрессии.

Преимущества клеточной трансплантации перед пересадкой костного мозга

К преимуществам клеточной трансплантации относят:

• более низкая себестоимость​;
• безопасность​;
• позволяет охватить медицинской помощью большее число больных;​
• полный отказ от иммуносупрессивных препаратов или использование слабых иммуносупрессоров или низких доз​.

Как работает метод:

С помощью клеточной трансплантации появляется возможность возмещения отсутствующих клонов специализированных клеток в поврежденных органах, возможность увеличения пула функционирующих клеток, а также активизация в  сохранившихся клетках поврежденного органа собственного резерва регенерации, пролиферации и восстановления гомеостатических функций сохранившихся клеток пораженного органа​.

Диагностика

Изучение анамнеза заболевания — первая мера, позволяющая установить факт наличия заболевания. Врач опрашивает больного, устанавливая частоту и время появления признаков, присутствие других признаков. Имеет большое значение и анализ жизни пациента, так как можно выявить возможные причины.

При осмотре больного выявляют пониженное артериальное давление, учащённый пульс и бледный оттенок кожи. В некоторых местах на слизистых оболочках и кожных покровах могут присутствовать незначительные кровоизлияния.

Для получения полной информации о патологии прибегают к помощи инструментальных и лабораторных методов диагностики:

1. Анализ крови. Наблюдается снижение уровня гемоглобина, количество тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов тоже ниже нормы.
2. Биохимический анализ крови. Применяется для обнаружения поражённых органов, изучают уровень глюкозы, холестерина, мочевой кислоты и креатинина.
3. Анализ мочи. Обнаруживают проявления инфекций (лейкоциты и микроорганизмы в моче), а также признаки кровотечения.
4. Пункция костного мозга. Выявляют замещение предшественников клеток крови на рубцовую или жировую ткань.
5. Ультразвуковая диагностика. Позволят отследить поражение других органов.
6. Электрокардиография. Диагностируют нарушение питания сердца и увеличенную частоту сокращений органа.
7. Трепанобиопсия позволяет охарактеризовать состояние костного мозга.

Трепанобиопсия — метод диагностики, позволяющий изучить костный мозг

Показатели исследования крови и их расшифровка — таблица