Описание и принцип работы иммунной системы человека

Комплемент

Это не клетки, а группа белков, содержащихся в крови, представляющих самый мощный из гуморальных факторов иммунной системы. Поскольку белки состоят из аминокислот, то и комплемент состоит также из аминокислот. Они инициируют защитные реакции при встрече с опасностью.

Как только комплемент обнаруживает чужеродный микроорганизм, он обволакивает его и пробивает бреши в его клеточной мембране, вызывая этим гибель микроорганизма. При этом комплемент выделяет вещества, которые воспринимаются как сигнал тревоги по всему организму. Этим явлением обусловлено покраснение вокруг места проникновения инфекции.

Система комплемента

Система комплемента, как и антитела, представляет собой ряд защитных реакций белков в комплексе, которые находятся в крови.

В нашем кровотоке есть миллионы различных антител, каждое из которых чувствительно к определенному антигену. Система комплемента представляет собой сеть белков (50 видов) сыворотки крови. Из них 9 белков осуществляют основные функции каскада. Сначала обнаруживается чужеродный агент, затем к нему прикрепляется один из белков комплимента.

Далее он последовательно взаимодействует с другими белками системы. Эти белки, взаимодействуя между собой, расщепляются на фрагменты и создают молекулярные комплексы (сигнальные молекулы), которые вызывают воспаление и тем самым привлекают иммунные клетки в инфицированный очаг.

Так очень упрощенно описана работа система комплимента. На самом деле, это очень сложный процесс. Может пойти что-то не так, и запустится аутоиммунный процесс. Но это работа ученых и медиков. Нам лишь нужно понять механизм.

Особенности барьерной иммунной на разных уровнях

Строение мукозальной иммунной системы в разных частях организма достаточно сильно отличается. Это обусловлено специфическими условиями функционирования различных органов.

Дыхательный тракт

Основой барьерного иммунитета ЛОР-органов и дыхательных путей является глоточное кольцо. Оно состоит из нескольких скоплений лимфатической ткани:

• Глоточная миндалина;
• Язычная;
• Трубные миндалины;
• Небные.

Часть из них (небные, язычная) имеют в своем составе ветвящиеся углубления – крипты. Они значительно увеличивают площадь поверхности миндалин, являются основным местом взаимодействия иммуноглобулинов и других факторов барьерного иммунитета с микробами. Еще одна важная особенность этих органов – наибольшая концентрация В-лимфоцитов среди всех лимфоузлов.

Эти клетки вырабатывают IgA и G, которые выделяются в пространство крипт и на слизистую оболочку миндалин.

Еще один важный компонент барьерного иммунитета дыхательной системы – эпителиальный слой, который содержит множество иммунных клеток (Т и В лимфоциты, макрофаги). Такое строение сохраняется вплоть до нижних отделов легких. В них в эпителии начинают преобладать М-клетки и клетки, продуцирующие слизь. М-клетки выполняют важную функцию – транспортируют внутрь организма часть антигенов в неизменном виде. Это позволяет формировать «системный» ответ, что играют большую роль в формировании устойчивости ко многим заболеваниям.

Ротовая полость и ЖКТ

Полость рта выстилает многослойный эпителий, который выделяет большое количество слизи. Это препятствует развитию патогенных микробов. Слизь также содержит иммуноглобулины и другие факторы мукозального иммунитета.

Важной частью барьерной системы рта являются слюнные железы. Слюна содержит достаточно большие концентрации лизоцима, иммуноглобулинов и других веществ, которые связывают и подавляют развитие патогенных микроорганизмов

Нарушение состава либо выработки слюны является одним из основных факторов, приводящих к развитию кариеса, который вызван условно патогенными микробами, поселяющимися на эмали зуба.

Большую часть кишечника выстилает однослойный ворсинчатый эпителий. В его состав входят вырабатывающие слизь клетки, лимфоциты, М-клетки. Также большую роль в защите кишечника играют лимфатические скопления, к которым относят

• Пейеровы бляшки;
• Фолликулы толстой кишки;
• Аппендикс;
• Диффузная лимфоидная ткань в стенках желудка и пищевода.

Немаловажную роль играют, и симбиотические бактерии, обитающие преимущественно в толстом кишечнике. Это важный фактор иммунной защиты, без них нормальное функционирование пищеварительной системы и мукозального иммунитета было бы невозможным.

Урогенитальная систем

В целом функционирование барьерного иммунитета мочеполовых органов схоже с другими частями этой системы. Но есть ряд особенностей:

• Нет крупных лимфатических скоплений;
• Количество клеток иммунной системы ниже чем в других отделах;
• В составе слизи преобладают IgG, количество IgA невелико;
• Большое количество лактобацилл на поверхности эпителия.

Особенно много лактобактерий находится на поверхности эпителия влагалища. Именно они формируют кислую среду и выделяют ряд антибиотических веществ, которые препятствуют развитию патогенной микрофлоре в этом органе.

Кожа

Основа защитной системы кожных покровов – многослойный эпителий клетки которого при отмирании формируют практически непроницаемый защитный слой. На его поверхности обитает множество микроорганизмов (более 100 разновидностей). Они создают среду неблагоприятную для развития болезнетворных бактерий.

Дополнительными факторами защиты служат выделения сальных и потовых желез. Они содержат лизоцим, иммуноглобулины и другие защитные вещества.

Как ген EGLN3 помогает CD8+ Т-клеткам

С помощью нескольких различных подходов, включая анализ экспрессии генов, крупномасштабные исследования белков и визуализацию с высоким разрешением, команда ученых выявила многочисленные связанные с питанием изменения метаболических путей как раковых, так и иммунных клеток в микроокружении опухоли.

Особый интерес представлял ген ELGN3, который в нормальных клетках действует как тормоз чрезмерного жирового обмена. Раковые клетки в условиях ожирения имели значительно более низкую экспрессию гена ELGN3 по сравнению с нормальной средой. Когда ученые заставили опухолевые клетки сверх-экспрессировать ELGN3, то они обнаружили, что это уменьшило способность опухоли поглощать жир у полных мышей. Ген также восстановил доступность для клеток ключевых свободных жирных кислот в микроокружении опухоли.

Повышенная экспрессия гена ELGN3 в значительной степени обратила вспять негативное влияние диеты с высоким содержанием жиров на функцию иммунных клеток в опухолях. Опухоли с высоким уровнем ELGN3 росли медленнее у полных мышей по сравнению с опухолями с низким уровнем ELGN3. Это было прямым результатом повышенной активности CD8+ Т-клеток. У мышей с ожирением, не имеющих CD8+ Т-клеток, на рост опухоли не влияли различия в экспрессии ELGN3.

Команда ученых также проанализировала базы данных опухолей человека и обнаружила, что низкая экспрессия ELGN3 была связана с иммунологически “холодными” опухолями, определяемыми меньшим количеством иммунных клеток. Эта ассоциация предположила, что жировой метаболизм опухоли играет определенную роль в болезнях человека, и что ожирение снижает противоопухолевый иммунитет при нескольких типах рака.

“CD8+ Т-клетки находятся в центре внимания многих перспективных прецизионных методов лечения рака, включая вакцины и клеточную терапию, такую как CAR-T”, – отметили ученые. “Эти подходы требуют, чтобы Т-клетки обладали достаточной энергией для уничтожения раковых клеток, но в то же время мы не хотим, чтобы опухоли имели топливо для роста. Теперь у нас есть удивительно полные данные для изучения этой динамики и определения механизмов, которые препятствуют Т-клеткам функционировать должным образом.”

В более широком смысле эти результаты служат основой для усилий по лучшему пониманию того, как ожирение влияет на рак и каково влияние метаболизма пациента на терапевтические результаты. Хотя еще слишком рано говорить, является ли ELGN3 лучшей терапевтической мишенью, полученные результаты открывают дверь для новых стратегий борьбы с раком через его метаболические уязвимости.

Истощение или дисфункция CD8 + Т-клеток часто наблюдается при хронических вирусных инфекциях и раке из-за воздействия антигена и хронического сигнала Т-клеточного рецептора (TCR) (источник)

Центральные и периферические органы иммунной системы

Иммунная
системы человека обеспечивает
специфическую защиту организма от
генетически чужеродных молекул и клеток,
в том числе инфекционных агентов –
бактерий, вирусов, грибов, простейших.

Лимфоидные
клетки созревают и функционируют в
определенных органах.

Органы
иммунной системы делят на:

1) первичные
(центральные); вилочковая железа, костный
мозг являются местами дифференцировки
популяций лимфоцитов;

2) вторичные
(периферические); селезенка, лимфатические
узлы, миндалины, ассоциированная с
кишечником и бронхами лимфоидная ткань
заселяются В– и Т-лимфоцитами из
центральных органов иммунной системы;
после контакта с антигеном в этих органах
лимфоциты включаются в рециркуляцию.

Вилочковая
железа (тимус) играет ведущую роль в
регуляции популяции Т-лимфоцитов. Тимус
поставляет лимфоциты, в которых для
роста и развития лимфоидных органов и
клеточных популяций в различных тканях
нуждается эмбрион.

Дифференцируясь,
лимфоциты благодаря освобождению
гуморальных веществ получают антигенные
маркеры.

Корковый
слой густо заполнен лимфоцитами, на
которые воздействуют тимические факторы.
В мозговом слое находятся зрелые
Т-лимфоциты, покидающие вилочковую
железу и включающиеся в циркуляцию в
качестве Т-хелперов, Т-киллеров,
Т-супрессоров.

Костный
мозг поставляет клетки-предшественники
для различных популяций лимфоцитов и
макрофагов, в нем протекают специфические
иммунные реакции. Он служит основным
источником сывороточных иммуноглобулинов.

Селезенка
заселяется лимфоцитами в позднем
эмбриональном периоде после рождения.
В белой пульпе имеются тимусзависимые
и тимуснезависимые зоны, которые
заселяются Т– и В-лимфоцитами. Попадающие
в организм антигены индуцируют образование
лимфобластов в тимусзависимой зоне
селезенки, а в тимуснезависимой зоне
отмечаются пролиферация лимфоцитов и
образование плазматических клеток.

Лимфоциты
поступают в лимфатические узлы по
афферентным лимфатическим сосудам.
Перемещение лимфоцитов между тканями,
кровеносным руслом и лимфоузлами
позволяет антиген-чувствительным
клеткам обнаруживать антиген и
скапливаться в тех местах, где происходит
иммунная реакция, а распространение по
организму клеток памяти и их потомков
позволяет лимфоидной системе организовать
генерализованный иммунный ответ.

Лимфатические
фолликулы пищеварительного тракта и
дыхательной системы служат главными
входными воротами для антигенов. В этих
органах наблюдается тесная связь между
лимфоидными клетками и эндотелием, как
и в центральных органах иммунной системы.

Гормоны

Существует несколько гормонов, вырабатываемых компонентами иммунной системы. Эти гормоны обычно известны, как лимфокины.

Известно также, что определенные гормоны в организме подавляют иммунную систему. Стероиды и кортикостероиды (компоненты адреналина) подавляют иммунитет.

Тимозин (считается, что он вырабатывается тимусом) — это гормон, который стимулирует выработку лимфоцитов (T-лимфоциты).

Интерлейкины — это еще один тип гормонов, вырабатываемых белыми кровяными клетками. Например, интерлейкин-1 вырабатывается макрофагами после того, как они съедают чужеродную клетку. Этот гормон также имеет интересный побочный эффект, когда он достигает гипоталамуса, он вызывает лихорадку и усталость. Повышенная температура лихорадки, как известно, убивает некоторые бактерии.

Т-лимфоциты

Функции Т-лимфоцитов:

• обеспечивают клеточный иммунный ответ (опосредуют клеточные цитотоксические реакции);
• являются регуляторами иммунных реакций, воспаления и гемопоэза;
• при гуморальном иммунном ответе помогают В-лимфоцитам отвечать на антиген;
• участвуют в процесссах физиологической и репаративной регенерации тканей.

Каждый Т-лимфоцит имеет иммуноглобулиноподобный интегральный мембранный гликопротеин, или рецептор Т-лимфоцитов, обладающий одной строгой специфичностью, то есть способный взаимодействовать только с одним антигеном.

По эксперессии маркерных антигенов $CD$ Т-клетки делят на $CD4+$ и $CD8+$:

• $CD4+$ Т-лимфоциты, или Т-клетки-хелперы подразделяют на Т-лимфоциты с эффекторными функциями и Т-регуляторные клетки (естественные и индуцированные). При взаимодействии с АПК Т-хелперы распознают антигены и вырабатывают строго определенные цитокины в соответствии с типом инфекционного агента, индуцируют гуморальный иммунный ответ при взаимодействии с В-клетками, при взаимодействии с цитотоксическими Т-лимфоцитами и макрофагами индуцируют клеточный иммунный ответ, продуцируют ИЛ-17, активирующий макрофаги и гранулоциты при тканевом воспалении. Регуляторные Т-клетки контролируют силу иммунного ответа, подавляют активность иных субпопуляций Т-лимфоцитов.
• $CD8+$ Т-лимфоциты. Экспрессируют мембранные молекулы CD8. Разрушают клетки-мишени, которые несут чужие или собственные, видоизмененные антигены (аутоантигены): клетки трансплантата, опухоли, клетки, инфицированные вирусом. В клетках-мишенях образуются поры, через которые осуществляется секреция сериновых протеаз – гранзимов, нарушается осмотический баланс с внеклеточной средой, что ведет к гибели клетки.

Замечание 1

Т-клетки памяти – это рециркулирующие малые лимфоциты, которые образуются при первичном иммунном ответе. Встречаются часто, обладают высокой экспрессией мембранных молекул. Эти клетки способны «запомнить» особенности детерминант антигенов, поэтому при следующем распознавании этого же антигена развивают усиленный и быстрый ответ.

Моноциты

Крупные лейкоцитарные клетки мононуклеарныго типа — это моноциты. После их синтеза красным косным мозгом, они циркулируют по кровеносной системе не более сорока часов и уходят в тканевые сплетения, где становятся гистиоцитами соединительно-тканного аппарата, печеночными купферовскими телами, макрофагами альвиол, селезенки, костного мозга, лимфатической системы.

Для них характерны функциональные свойства:

• Выполняют фагоцитную функцию;
• Способствуют очищению очагового места воспаления и крови от антигенов;
• Синтезируют секреторные вещества и медиаторы;
• Способствуют росту фибропластов, белковых соединений комплимента;
• Создают условия для успешной регенерации тканей, после уничтожения патогена.

«Вне всякого сомнения, вирус — живой организм»

— Вирус можно отнести к живым организмам?

— Есть не всех удовлетворяющее определение Энгельса, что жизнь — это способ существования белковых тел. Вирус является «белковым телом». Помимо этого, он обладает молекулами наследственности — либо ДНК, либо РНК. То есть он может размножаться, он производит себе подобных, иногда в больших количествах, как мы сейчас видим в случае с коронавирусом. Он приспосабливается к окружающей среде, поэтому, вне всякого сомнения, вирус — живой организм. Хотя науке известны живые белковые организмы, не содержащие молекулы нуклеиновых кислот, так называемые прионы, возбудители прогрессирующих нервных заболеваний человека и животных. Но это уже вопрос на стыке иммунологии, медицины и философии.

Возвращаясь к вирусу: он имеет три очень существенных признака живых организмов — это наличие белка, воспроизведение себе подобных с помощью нуклеиновых кислот и обмен информацией с внешней средой.

Фото lentachel.ru

— Объясните, каким образом наш организм постоянно сканируется на наличие вирусов?

— Иммунология как наука находится в очень интересном двойственном положении. С одной стороны, безусловно, у нас в мозгу есть некая доминанта, наша индивидуальность, которая ставит вопрос — «Я или не Я». И, раз есть наша психическая и биологическая индивидуальность, то должны быть факторы, которые нас защищают. Второй момент: в нашем организме объективно сосуществуют разные вирусы, бактерии-сапрофиты, патогены, и есть подвижные «иммунные» клетки — фагоциты, лимфоциты, которые взаимодействуют с пришельцами, работают в организме. И вопрос, действительно они имеют цель защищать нас или нам просто выгодно так думать?

Лично я думаю, что подвижные иммунные клетки — это определенного рода муравейник. Они живут в нас собственной сложной жизнью, в том числе в ходе этой жизнедеятельности они осуществляют определенную защитную функцию, осознавая или не осознавая это. Другое дело, что наши представления об их роли могут не совпадать с реальностью.

И так как мы суперорганизм, то бактерии и вирусы участвуют в формировании нашей иммунной системы. И если по каким-то причинам кишечник или другие органы человека на ранних сроках жизни не заселяются бактериями, то и иммунная система или не развивается, или развивается очень плохо. Есть такие лабораторные животные, чей кишечник лишен флоры, и их иммунная система, особенно приобретенный иммунитет, имеет признаки тотального недоразвития.

В нашем суперорганизме иммунитет развивается в контакте с внешней средой, начиная с внутриутробного состояния и кончая подростковым периодом. Активируется врожденный иммунитет, затем его догоняет в развитии иммунитет приобретенный

И что особенно важно: в иммунной системе должны развиться и тормозные (супрессорные) механизмы. Так называемый цитокиновый шторм — свойство врожденного иммунитета, который легко разогнать, но трудно остановить

Приобретенный иммунитет гораздо мобильнее. Он имеет «точечную активацию» на конкретный антиген и развитые супрессорные механизмы, тормозящие иммунную реакцию когда нужно. Кроме этого, существует орган иммунитета — вилочковая железа (тимус), где изолируются и гибнут те иммунные клетки, которые могут атаковать не чужие, а свои структуры. Когда есть развитый врожденный иммунитет, а приобретенный иммунитет, и особенно супрессорные механизмы, развиты плохо, цитокиновый шторм не остановить.

Фото vesti.ua

Ожирение и диета способны помогать раку

В новом исследовании на мышах ученые Гарвардской Медицинской школы обнаружили новый фрагмент этой головоломки, с огромными последствиями для иммунотерапии рака: ожирение позволяет раковым клеткам превзойти убивающие опухоль иммунные клетки CD8+ в битве за энергию.

В своих выводах исследовательская группа показывает, что диета с повышенным содержанием жиров снижает количество и противоопухолевую активность иммунных CD8+ Т-клеток. Эти клетки, являясь частью иммунной системы, считаются критически важными для сдерживания роста злокачественных опухолей. И эти CD8+ клетки проникают внутрь опухолей для подавления рака.

Как показали эксперименты, при диете с повышенным содержанием жиров раковые клетки перепрограммируют свой метаболизм в ответ на повышенную доступность жира, чтобы лучше поглощать богатые энергией жиры, лишая иммунные Т-клетки топлива и ускоряя рост опухоли.

“Формирование одной и той же опухоли в условиях ожирения и при его отсутствии показывает, что раковые клетки перестраивают свой метаболизм в ответ на диету с высоким содержанием жиров“, – отметила Марсия Хейгис, профессор клеточной биологии в Институте Блаватника, соавтор исследования. “Наше открытие показывает, что противораковая терапия, которая потенциально будет работать в одной ситуации, может быть не столь эффективной в другой, и это необходимо лучше понять, учитывая эпидемию ожирения в нашем обществе.”

Изменение активности иммунных CD8+ T-клеток в зависимости от ожирения и количества жира в диете

Команда ученых обнаружила, что блокирование, связанного с жиром метаболического перепрограммирования раковых клеток, значительно уменьшило объем опухоли у мышей, которые находились на диете с большим количеством жира в питании. CD8+ Т-клетки являются основным оружием современной иммунотерапии, которая активирует иммунную систему против рака, поэтому результаты этого исследования предполагают новые стратегии улучшения такой терапии.

“Иммунотерапия рака оказывает огромное влияние на жизнь пациентов, но она не приносит пользы всем“, – сказала другой соавтор исследования Арлин Шарп, профессор сравнительной патологии и заведующая кафедрой иммунологии Института Блаватника им.Джорджа Фабиана. “Теперь мы знаем, что существует метаболическое перетягивание каната между иммунными Т-клетками и опухолевыми клетками, которое меняется с ожирением“.

Ученые изучали влияние ожирения на мышиные модели различных типов рака, включая колоректальный рак, рак молочной железы, меланому и рак легких. Команда давала мышам нормальную пищу или с большим количеством жира, что приводило к увеличению массы тела и другим изменениям, связанным с ожирением. Затем они изучили различные типы клеток и молекул внутри и вокруг опухолей, которые вместе называются микроокружением опухоли.

Иммунные CD8+ Т-клетки в микроокружении опухоли (источник)

Тимус — военная база иммунной системы

В тимусе иммунная система обучает своих «солдат». Предшественники Т-лимфоцитов размножаются в костном мозге и с кровью попадают в тимус. В нём происходит ключевое событие в жизни Т-клеток, определяющее их специфичность к антигену, с которым они никогда ещё не встречались — соматическая рекомбинация (также V(D)J-рекомбинация, рис. 2). Она заключается в перетасовке участков генов, кодирующих гипервариабельные участки α и β цепей Т-клеточного рецептора (TCR). С помощью TCR Т-клетки распознают «свой» антиген, к которому они специфичны, в составе главного комплекса гистосовместимости (MHC) антиген-презентирующих клеток (рис. 3). Благодаря этому процессу создаётся гигантское разнообразие TCR — около 6 × 105 возможных вариантов на каждые 106 Т-клеток . В силу такой огромной вариабельности Т-клеточных рецепторов существует высокая вероятность того, что при проникновении в организм какого-либо чужеродного агента найдётся Т-клетка, TCR которой окажется специфичным именно ему. Соматическая рекомбинация происходит в кортикальной части тимуса, из неё клетки мигрируют в медуллярную часть и претерпевают негативный отбор: в экземплярах, реагирующих на собственные антигены, экспрессируемые организмом, запускается апоптоз.

Рисунок 2. Соматическая рекомбинация на примере β цепи TCR. Исходная последовательность в гене, кодирующем β цепь TCR содержит V (variable), D (diversity), J (Joining) и C (constant) сегменты. Сначала один из двух D-сегментов соединятеся с одним из 13 J-сегментов. Получившийся DJ-сегмент присоединяется к одному из 50 V-сегментов. Сегменты выбираются случайным образом, и механизм их сшивки также предполагает случайное варьирование количества пар оснований, это обеспечивает разнообразие TCR. Аналогичный процесс происходит c последовательностью, кодирующей α-цепь только без D-сегмента.

Рисунок 3. Взаимодействие TCR и антиген-презентирующей клетки. а — Т-клетка (фиолетовая) взаимодействует с антиген-презентирующей клеткой (APC, синяя). б — APC презентирует антиген в составе MHC. Гетеродимер TCR состоит из α и β цепей, охватывающих MHC с антигеном. С антигеном главным образом взаимодействуют области CDR3 — это домены, отвечающие за специфичность TCR к данному антигену.

После наступления пубертатного периода производство тимусом наивных Т-клеток резко снижается и на протяжении всей взрослой жизни человека активность этого органа остаётся на самом базальном уровне. Чем это грозит? Созданное за такой короткий период огромное разнообразие TCR действительно обеспечивает эффективный иммунный ответ на большинство потенциальных угроз. Но это разнообразие остаётся константным только некоторое время.

Заключение

В предыдущих статьях было описано краткое общее понятие об иммунитете, его видах и компонентах. Описано, что такое иммунные клетки  и как они работают.

Итак, вывод! Иммунитет — это способность организма противостоять вмешательству чужеродных частиц и инфекционных агентов и при этом сохранять химическое постоянство его внутренней среды.

В следующих статьях поговорим о сильном иммунитете и подавленном, о том, что следует предпринять в своей жизни, чтобы быть относительно здоровым человеком, о том, что такое вирусные и бактериальные инфекции, о вакцинах и о многом интересном. Продолжение следует, читайте статьи:

Приобретенный иммунитет, механизмы функционирования.

Механизмы формирования приобретенного иммунитета.